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MBD3蛋白的C端具備Z-DNA擬態特性並可取代Z-DNA與Zα結合

        本院生物化學研究所王惠鈞院士實驗室發現MBD3蛋白的C端有一段富含天門冬胺酸(aspartate)和麩胺酸(glutamate)的區域(D/E-rich domain)能與ADAR1上之Z-DNA結合域(Zα)結合,推論這段胜肽具備DNA擬態特性。藉由兩個蛋白質之間相互作用來調控B-DNA和Z-DNA構形之間的轉變,進而影響基因表現。

        在細胞中普遍存在的DNA雙股螺旋是右旋形態的B-DNA。1979年,王惠鈞院士在麻省理工學院Alexander Rich教授實驗室研究時解開了一種全新具左旋形態的DNA雙股螺旋結構,將其命名為Z-DNA。Z-DNA是高能而不穩定的結構且偏好在有嘌呤和嘧啶交替的序列中形成,例如CpG交替重複序列。當細胞進行轉錄(transcription)或者染色質重塑複合體(chromatin remodeling complex)作用時會產生負超螺旋(negative supercoiling),此負超螺旋可提供局部B-DNA轉變成Z-DNA所需的能量。另外,Zα能夠誘導並穩定Z-DNA結構。目前對於Z-DNA的生理功能所知有限。有研究顯示啟動子上Z-DNA的形成和基因調控有關聯。

        此次研究發現D/E-rich domain與Zα具有高親和力,能夠與Z-DNA競爭並取而代之與Zα結合。另一方面,D/E-rich domain會藉由與MBD3的N端甲基化CpG結合域(methyl-CpG-binding domain)結合而促使MBD3形成二聚體,此二聚體會妨礙D/E-rich domain與Zα的結合。由此推論當MBD3和DNA結合後會釋放D/E-rich domain與Z-DNA競爭並取代之與Zα結合,失去Zα的Z-DNA變得不穩定而易轉變成B-DNA。此項研究首次呈現具有能力取代Z-DNA與Zα結合的D/E-rich domain,並為局部DNA構型的轉變提供創新的調控機制。除此之外,由於之前的研究顯示MBD3和ADAR1皆在調控胚胎幹細胞的多能性和分化上扮演重要角色,是否Z-DNA的形成和胚胎發育之間存在關聯性,將是未來一個重要的研究方向。

本論文標題為「The C-terminal D/E-rich domain of MBD3 is a putative Z-DNA mimic that competes for Zα DNA-binding activity 」,已在2018年10月10日發表於國際期刊「核酸研究」(Nucleic Acids Research)。第一作者為李綺華博士,目前是王惠鈞院士實驗室的博士後研究員。

論文網址 : https://doi.org/10.1093/nar/gky933

作者群 : Lee CH, Shih YP, Ho MR, Wang AH*

新聞聯絡人:
王惠鈞院士,中央研究院生物化學研究所
ahjwang@gate.sinica.edu.tw (Tel)02-27881981

更新時間 : 2018.11.05


Updated 2018.11.05

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